薬剤師のためのBasic Evidence（制吐療法） | 日医工株式会社
【参照】 2015ASCO 総会で報告された乳がんに対するアントラサイクリン系抗がん薬とシクロホスファミドを含むレジメンに対するデキサメタゾン/ホスアプレピタント併用下でのグラニセトロンとパロノセトロンの比較を行ったわが国の第III相ランダム化比較試験（WJOG6811B 試験）では，主要評価項目である遅発性悪心・嘔吐の完全制御割合において両群間に有意差は認められなかったが，二次評価項目ではパロノセトロン群が遅発期において有意に悪心を抑制した。
高度催吐性化学療法における アプレピタントの有効性についての検討
CHOP 療法も高度催吐性リスクに分類されている。しかし実臨床では制吐薬として2 剤併用が行われる傾向にある。これは高用量のプレドニゾロンを5 日間投与するため遅発性の悪心嘔吐が低いと考えられているためであり，実際に我が国で行われたCINV 観察研究では，79%で2 剤併用が行われていた。CHOP 療法に対するNK1 受容体拮抗薬の有効性については，1 コース目は2 剤併用を行い，2 コース目からNK1 受容体拮抗薬を上乗せする試験が報告されている。また第2 世代の5-HT3受容体拮抗薬の有効性について検討したいくつかの前向き試験が本邦より報告されている 。2 剤併用，3 剤併用のどちらが良いかについてのランダム化比較試験は，第II相試験での報告しかなく，今後の検討が必要である。
またMASCC のガイドラインでは，①NK1 受容体拮抗薬を使用しない場合はステロイドを3日間，②NK1 受容体拮抗薬を使用する場合はステロイドを1 日間使用すると謳われているが，①Aapro らの論文では，NK1 受容体拮抗薬を使用しない場合でも，パロノセトロンを併用するという条件下でsteroid sparing が可能であると報告されており，②に関しては，2～3 日目のステロイドは2～3 日目のアプレピタントと同等であるという報告もあり，元となるエビデンスの背景や条件に注意が必要である。本邦におけるsteroid sparing に関する報告でも，パロノセトロン併用下の報告や，アプレピタントとパロノセトロンの2 剤併用下など条件が異なるため留意する必要がある。
また、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンとの相互作用の検討では、推奨用法・用
アントラサイクリン+シクロホスファミド併用(AC）療法においてアプレピタントを使用しない臨床試験のエビデンスから，2 日目以降のデキサメタゾンの上乗せ効果は証明されていない。さらにステロイドの副作用を減ずる目的で，AC 療法に対する2～3 日目のステロイド使用を行わないsteroid sparing という投与法は，ステロイド通常使用に対する非劣性が海外の第III相ランダム化比較試験で示されている。本邦でも，アプレピタント（またはホスアプレピタント）を併用した第III相試験において，AC療法を含む高度リスク抗がん薬に対するsteroid sparing が可能であることが示された14)。ただし使用された5-HT3受容体拮抗薬はパロノセトロンのみであることに留意する必要はある。したがって，AC 療法においては，steroid sparing は選択肢の一つとなる（→ 参照）。
5-HT3受容体拮抗薬もしくはデキサメタゾンとの併用は，各単独療法と効果に差はなく，費用対効果において5-HT3受容体拮抗薬の有用性は疑わしいとされている（パロノセトロンはこの検討に含まれていない）。しかし，肝炎などでデキサメタゾンが使用できない場合は，5-HT3受容体拮抗薬を用いることもある。さらに遅発性嘔吐におけるパロノセトロン単独投与の有用性をdolasetron との比較で明らかにした第III相ランダム化比較試験の結果もあり，遅発性嘔吐に対するパロノセトロン単独使用は，現時点ではオプションの一つと考えられる（なお，ここでいう単独療法とは遅発性嘔吐に対するものであり，急性嘔吐に対する薬物療法に関しては を参照されたい）。5-HT3受容体拮抗薬と副腎皮質ステロイドは制吐効果，QOL 改善効果において同等であると報告した第III相ランダム化比較試験もある。MASCC/ESMO ガイドライン2016，ASCO ガイドライン2017 では，中等度リスク抗がん薬による遅発性嘔吐に対して，前述したパロノセトロンとデキサメタゾンの併用療法が推奨されている（参照）。
尿路上皮癌化学療法に伴う悪心・嘔吐に対するパロノセトロン/デキサメタゾンおよびパロノセトロン/アプレピタント/デキサメタゾン併用療法の検討
第1 世代の各5-HT3受容体拮抗薬の制吐効果に差はないとされているが，わが国で行われた高度リスクの抗がん薬投与に対する，第2 世代の5-HT3受容体拮抗薬パロノセトロンとデキサメタゾンの併用群とグラニセトロンとデキサメタゾンの併用群の制吐効果を検討した第III相ランダム化比較試験において，パロノセトロンとデキサメタゾンの併用群が有意に遅発性嘔吐を抑制したことが示されている（参照）。また，高度リスクの抗がん薬投与に対するパロノセトロン，デキサメタゾン，アプレピタント併用群と，グラニセトロン，デキサメタゾン，アプレピタント併用群の制吐効果の比較を行った第III相ランダム化比較試験（TRIPLE 試験）が報告され，主要評価項目ではないがパロノセトロン群が遅発期において有意に悪心・嘔吐を抑制したことが示された。
また，MASCC/ESMO ガイドライン2016 では5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン （12 mg に減量→ 参照）とアプレピタントによる3 剤併用療法も，高度リスクの抗がん薬による急性嘔吐と同様に遅発性嘔吐に対しても推奨されている。
アプレピタント，デキサメタゾン3剤併用の非盲検非対照第II相試験
ランダム化比較試験やプールドアナリシスの結果では，デキサメタゾン4～8 mg 経口投与（2～3 日目）とNK1受容体拮抗薬であるアプレピタント80 mg 経口投与（2～3 日目）の併用がデキサメタゾン単独より有用であった。この2 剤併用は，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの併用に比べても有意に遅発性嘔吐を抑制しており（21％ vs.36％，p＜0.001），ASCO ガイドライン2017，MASCC/ESMO ガイドライン2016 で推奨されている。
ASCO ガイドライン2017 によれば，遅発性嘔吐は，程度としては軽度なものが多いが，急性嘔吐の対処が不十分なときに起こりやすいとされる。治療としては副腎皮質ステロイド（経口デキサメタゾン）が推奨されており，メトクロプラミドや5-HT3受容体拮抗薬とも併用される。しかし，デキサメタゾンに加え5-HT3受容体拮抗薬を併用しても制吐効果の増強は得られない。さらに，急性嘔吐を認めた場合にはこれら2 剤を併用しても効果は不十分であるとされているため，抗がん薬の催吐性リスクや患者の状態に応じていずれか一方の使用にとどめるべきと思われる。
5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2剤を併用する。 イホスファミド、メトトレキサートを投与する場合は、さらに
薬剤の催吐性リスク分類は単剤での評価が基本であるが，同一薬剤であっても投与量，投与法によって異なり，さらに近年ではいずれの悪性腫瘍においても多剤併用療法が主流となっているため，催吐性リスクが過小評価とならないよう細心の注意を払うべきである。この点に関して，アントラサイクリンとシクロホスファミドの併用療法について，それぞれ単剤（シクロホスファミド≦1,500 mg/m2）では中等度リスクに分類されるが，NCCN ガイドライン2017 では高度リスク群として明記され，MASCC/ESMO ガイドライン2016 およびASCO ガイドライン2017 においても嘔吐頻度が高いことが示されている〔→参照〕。さらに，抗がん薬を複数日にわたって施行するレジメンの場合，薬剤の投与順序に応じて急性嘔吐と遅発性嘔吐が重複する場合もあり，より綿密な治療計画が望まれる。その一例としてリンパ腫におけるESHAP 療法では，1 日目から4 日目は中等度リスクとして対処し，高用量シタラビンが投与される5 日目以降は高度リスクとして対処する。
シスプラチンを基にした高度催吐性化学療法の開始前、1 日目に 5-HT3 拮抗薬
デキサメタゾン3.3～6.6 mg 静注（4～8 mg 経口）単剤投与か，状況に応じてプロクロルペラジンもしくはメトクロプラミドも使用する。さらにロラゼパムやH2受容体拮抗薬あるいはプロトンポンプ阻害薬の併用も検討される（→参照）。
およびデキサメタゾンとアプレピタントを併用し、化学療法後となる 2 日目と
なおホスアプレピタントの海外第III相ランダム化比較試験として，中等度リスクの制吐薬治療における5-HT3 受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用に対するホスアプレピタントの上乗せ効果が報告されている。
注)アプレピタントを使用しない場合は、1日目のデキサメタゾン注射薬
基本的に5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン6.6～9.9 mg を静注（8～12 mg を経口）の2 剤併用とするが，一部の抗がん薬（カルボプラチン，イホスファミド，イリノテカン，メトトレキサート等）を投与する場合にはアプレピタント125 mg 経口投与もしくはホスアプレピタント150 mg 静脈内投与の併用が推奨され，その際にはデキサメタゾンを減量（静注: 3.3～4.95 mg，経口: 4～6 mg）する（→参照）。また，わが国では400 例を超えるオキサリプラチン投与患者に対する第III相ランダム化比較試験が行われ，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用下において，アプレピタント/ホスアプレピタント群がコントロール群より全治療期間，特に遅発期の悪心・嘔吐の制御に優れることが示された。
ノセトロンとデキサメタゾン併用下においてオランザピン 10mg はアプレピタントと同等
NCCN ガイドライン 2015 では，アプレピタントの代わりに多受容体作用抗精神病薬（MARTA）であるオランザピンをパロノセトロンとデキサメタゾンと3 剤併用で用いるオプションが示された。さらに同2017では，新たにアプレピタント（またはホスアプレピタント），パロノセトロン，デキサメタゾンの3剤併用にオランザピンを加えるレジメンも提示された。これらは，シスプラチンとAC療法を含む高度リスク抗がん薬投与に際し，オランザピンが，パロノセトロンとデキサメタゾン併用下においてアプレピタントと同等であることが示された第Ⅲ相ランダム化比較試験や，アプレピタント（またはホスアプレピタント），パロノセトロン，デキサメタゾンの3剤併用にオランザピンを加える有用性が示された第III相ランダム化比較試験の結果を受けている。ASCO ガイドライン2017 でもオランザピンを加えた4剤併用が推奨療法として追加された。オランザピンはわが国でも複数の臨床試験が行われた。オランザピンは公知申請により2017 年6 月から，他の制吐薬との併用において成人では5㎎ を1 日1 回経口投与（患者状態により最大1日10㎎ まで増量可能），最大6 日間を目安として先発品と一部の後発品で保険下にて使用が可能となった。本邦における推奨用量，使用方法については未だ検証段階であるため，適切な患者に慎重に投与することが望まれる。慎重投与すべき患者としては，糖尿病患者ならびに高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者であり，使用に際しては副作用の傾眠や血糖上昇に十分注意する。高齢者への投与も慎重に行うべきである。作用点が重複するドパミンD2 受容体拮抗薬ドンペリドン，メトクロプラミド，ハロペリドール，リスペリドンなどとの併用は勧められず，また，睡眠薬との併用には注意を要する。投与量に関してはランダム化第Ⅱ 相試験ではあるが，高度リスク抗がん薬投与に対し3剤併用に加えたオランザピン5 ㎎ と10 ㎎では遅発期の悪心・嘔吐の制御において同等であったとの報告もある。
細胞腫瘍に対する低用量シスプラチン分割投与におけるアプレピタントの併用使用は，遅発期の悪心・嘔吐の軽減
大口東総合病院
小田原市民病院
神奈川県立足柄上病院
神奈川県立がんセンター
神奈川リハビリテーション病院
川崎市立井田病院
国際親善病院
国立病院機構相模原病院
済生会横浜市南部病院
茅ヶ崎市民病院
東芝林間病院
秦野赤十字病院
平塚共済病院
藤沢市民病院
藤沢湘南台病院
大和市立病院
横浜栄共済病院
横浜市立市民病院
横浜市立大学附属市民総合医療センター
横浜市立大学附属病院
横浜みなと赤十字病院
横浜南共済病院
横須賀共済病院
注)アプレピタントを使用しない場合は、1日目のデキサメタゾン注射薬は
日本語
1)ピモジド投与中の患者（GN療法実施予定患者は除く）
2)悪性腫瘍以外に重篤（入院加療を要する）でコントロールできない合併症（腸管麻痺、肺繊維症、糖尿病、心不全、心筋梗塞、狭心症、腎不全、肝不全、精神疾患、脳血管障害、活動性胃・十二指腸潰瘍等）を有する患者
3)有症状の脳転移を有する、または臨床的に脳転移を有することが疑われる患者
4)抗痙攣薬の治療を要する患者
5)有症状で治療的穿刺を要する腹水または胸水貯留患者
6)胃幽門部狭窄はまた腸閉塞を有する患者
7)嘔吐性事象またはグレード2以上（CTCAE v4.0）の悪心が認められる患者
8)薬剤に対する過敏症の既往歴を有する患者
9)妊婦、授乳婦、妊娠の可能性のある女性、研究期間中に避妊することに同意しない患者
10)本研究の手順に関して協力する能力または意思を持たない患者
11)担当医師が本研究の対象として不適当と判断した患者
デキサメタゾン併用が術後の悪心・嘔吐に与える影響．麻酔 2008 ; 57 : 978-982 （Ⅰ）
NK1受容体拮抗薬であるアプレピタント125 mg 経口投与もしくはホスアプレピタント150 mg 静脈内投与と5-HT3受容体拮抗薬およびデキサメタゾン9.9 mg 静注（12 mg 経口）の3 剤併用が推奨される。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾンの2 剤併用に比べ，アプレピタントを加えた3 剤を併用することで制吐作用の著しい改善が示されている～。第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬（→ 参照）は，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，薬剤間またその投与経路によって効果に大きな差はなく，用量や投与回数の影響を受けないことから，抗がん薬投与開始前に必要量を単回投与とする。第2 世代5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロンは，単剤間の直接比較およびデキサメタゾン併用下での比較において，急性嘔吐の予防効果は他薬剤と同等であるが，遅発性嘔吐の予防において優れている（→ 参照）。デキサメタゾンの用量（→ 参照）については，第1 世代の5-HT3受容体拮抗薬との2 剤併用では13.2～16.5 mg を静注（16～20 mg を経口）とされてきたが，アプレピタントとの併用では，アプレピタントがCYP3A4 を阻害することによりデキサメタゾンの濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve; AUC）が増加するため，3 剤併用では9.9 mg 静注（12 mg 経口）に減量する。ただし，副腎皮質ステロイドが抗がん薬として投与されるCHOP 療法などではレジメン内のステロイドは減量してはならない。アプレピタントの投与期間は3 日間が推奨される。ホスアプレピタントはアプレピタントの水溶性を向上させたリン酸化プロドラッグであり，静脈内投与後に体内の脱リン酸化酵素によって速やかに活性本体であるアプレピタントに変換される。ホスアプレピタントはオンダンセトロン，デキサメタゾンとの3 剤併用でアプレピタントとの同等性が示されており，5-HT3受容体拮抗薬とデキサメタゾン併用下での抗がん薬投与30 分前，150 mg の単回使用が推奨される。ただし，副作用として注射部位痛/発赤/血栓性静脈炎の頻度が高いことに留意すべきである。
[PDF] 2016年04月 『抗癌剤の催吐性リスク分類と制吐療法について』
日本語
1)尿路上皮癌に対し、以下の化学療法の施行を予定している患者
・高度催吐性化学療法…MVAC療法、GC療法
・中等度催吐性化学療法…GN療法
2)過去に化学療法が実施されていない、または催吐性レベルが日本癌治療学会分類において「軽度（催吐性リスク」以下の抗悪性腫瘍薬の単独投与による既治療例。
3)登録時の年齢が20歳以上である患者
4)登録前14日以内の臨床検査にて主要臓器機能（骨髄、肝、腎など）の機能が十分保持されており、化学療法が実施可能と判断される患者
5)Performance Status（ECOG scale）が0または1の患者
6)本研究の被験者となることについて本人より文書による同意が得られている患者
• デキサメタゾンは血糖上昇や不眠、骨量低下等の副作用を有する
抗がん薬投与後，24 時間以内に出現する急性嘔吐は，抗がん薬の治療アドヒアランスを妨げる最も大きな要因の一つであり，その予防制吐効果の成否は遅発性嘔吐の治療効果にも影響を及ぼす。したがって，特に催吐性リスクが高度および中等度の抗がん薬投与に際しては，急性嘔吐を未然に防ぎ，さらに遅発性嘔吐の治療反応性を良好に保つためにも，積極的な制吐薬の投与を行う必要がある。以下に急性嘔吐の予防を目的として，抗がん薬投与前に行うべき対処を催吐性リスク別に概説する。