[PDF] 多発性骨髄腫患者に対する低用量デキサメタゾン併用療法時における


初回治療の最終投与日から9～12か月以上経過してからの再発や再燃した場合は、初回導入療法で使用したプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）や免疫調整薬（レナリドミド）を含む2～3剤を併用する救援療法を行うか、初回治療で使用していない薬に変更します。


[PDF] 多発性骨髄腫 (Multiple Myeloma)

自家移植を寛解導入療法後早期に実施すべきか，再発時に実施すべきかを無作為で比較検討した試験がフランスから報告されている。本試験ではOS には差はみられないが，早期に実施することで無イベント生存期間（EFS）（39 カ月 vs 13 カ月）およびTWiSTT（Time without symptoms，treatment，and treatment toxicity：無治療かつ副作用なく無症状の期間）（27.8 カ月 vs22.3 カ月）が延長することが示されている。一方，自家移植と通常量化学療法とのランダム化比較試験であるUS S9321 試験において両群間でOS に差はみられなかったが，これは化学療法群でも再発時に多くが自家移植を受けたことによると考えられ，このことは再発時の移植も有用であることを示している。自家移植と通常量化学療法とのランダム化比較試験のメタアナリシスでも同様のことが指摘されている。しかし，早期に移植を受けない場合は長期間化学療法が継続されることになり，その結果，臓器障害や長期のアルキル化剤曝露による二次性骨髄異形成症候群のリスクを高めることになる。したがって，OS に有意差がなくとも早期に自家移植を実施することが推奨される。近年，ボルテゾミブやレナリドミドなどの新規薬剤を用いた寛解導入により奏効割合の大幅な上昇がみられ，自家移植の実施時期についてはup-front で実施する群と新規薬剤による地固め・維持療法を実施し再発時に自家移植を行う群との新たな第Ⅲ相試験が進行中である。

免疫調整薬（サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド）
骨髄腫細胞に直接作用するだけでなく、免疫細胞の働きを強めたり、腫瘍周囲の環境に影響を及ぼして高い治療効果が期待される薬剤です。免疫調整薬には共通して催奇形性（胎児に奇形を生じること）の副作用があるため、厳重な避妊管理のもとで処方がなされます。その他に、皮疹、末梢神経障害や血栓症の副作用が知られています。レナリドマイドはサリドマイド誘導体として催奇形性および末梢神経障害の副作用を軽減した薬剤で、治療効果も高いことから現在最も広く用いられている免疫調整薬ですが、腎臓の機能が悪い患者さんに使用する場合には注意が必要です。ポマリドミドは、レナリドマイドやボルテゾミブが効かなくなった患者さんにも一定の効果があり、骨髄腫の治療成績のさらなる改善が期待されています。

[PDF] 医師のための ASH2008 多発性骨髄腫 ハイライト

若年者症候性骨髄腫患者に対して寛解導入後早期に自家造血幹細胞移植を行うことは再発時に移植を行うよりも勧められるか

図3 多発性骨髄腫治療アルゴリズム 自家造血幹細胞移植適応なし

療法を受けた患者はさらに少ない。 多発性骨髄腫患者を対象とした TAD 療法(サリドマイド＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン)と HDM

治療効果の高い新規薬剤（ボルテゾミブ、レナリドマイドなど）をステロイドホルモンとともに使用するを行い、続けて大量メルファラン療法＋自家造血幹細胞移植→地固め療法→維持療法と継続することが、病気をコントロールするための最良の方法と考えられています。これらの治療により、以前は根治を目指すことが非常に難しいと言われていた多発性骨髄腫でも、一部の人には腫瘍が全く検出されない状態がもたらされます。九州大学病院では臨床試験を組んで、このようなセット治療の有効性・安全性を確認しています。最新の試験では、骨髄腫細胞の表面に出ているCD38という抗原を標的とする新しい抗体製剤（ダラツムマブ）を治療の最初から使用する方法を試そうとしています。再発あるいは難治性の場合でも、下記に示すように、近年新規薬剤・抗体製剤が次々に使用できるようになり、様々な組み合わせを試しながら治療を進めていきます。それでも効果が不十分な場合には、（他人からの移植）に加えて、多発性骨髄腫の細胞に高く発現することが知られるBCMAという分子をターゲットにしたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法が行えるようになり、当院でも既に数例が施行されています。

プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ）
プロテアソームという細胞内で働く蛋白分解酵素を阻害するです。骨髄腫細胞は、M蛋白と呼ばれる腫瘍性の蛋白を多量に作りだしますが、その過程で構造のおかしな蛋白を排除する必要があります。つまり、この排除・分解に携わるプロテアソームは骨髄腫細胞が生き残る上で重要な役割を果たしていると考えられており、この酵素の働きを妨げることで、骨髄腫細胞を死滅させます。高い効果を有していることから、初回治療・再発時など様々な状況で広く使用されます。正常な血液細胞に対する毒性の他に、よく見られる副作用として末梢神経障害や薬剤性肺炎・心障害などがあり、ボルテゾミブは末梢神経障害の起こりにくい皮下注射での投与が一般的です。近年、治療効果が高く末梢神経障害の副作用が少ないカルフィルゾミブ（心障害はやや多い）や、内服治療が可能なイキサゾミブなども使用できるようになっています。

[PDF] 多発性骨髄腫における薬物療法の進歩とボルテゾミブの役割

自家造血幹細胞移植が適応にならない患者さんには、化学療法が行われます。高齢者が中心となることもあり、ボルテゾミブとレナリドミドの両方を含む併用療法は困難な場合も多いので、「レブラミド＋デキサメタゾン療法（Ld療法）」あるいは「メルファラン＋プレドニゾロン＋ボルテゾミブ療法（MPB療法）」が推奨されています。

多発性骨髄腫は抗体を作る機能を有する形質細胞が腫瘍化した病気で、M蛋白と呼ばれる異常蛋白が作られ、血液を作る場所である骨髄で、腫瘍化した形質細胞が増えることが特徴です。初期は無症状ですが、進行すると骨痛・骨折や、貧血、腎機能障害、高カルシウム血症などが見られるようになります。
このような症状を伴う「症候性骨髄腫」になった際に、以下のような治療が開始されるのが一般的です。


多発性骨髄腫に対するイサツキシマブ，ボルテゾミブ，レナリドミド

導入療法として、新規薬剤を含む3剤併用療法が行われます。基本的に65歳未満なので、3剤併用にも十分に耐えられるからです。よく行われているのが、「ボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン療法（BLd療法）」で、これを3～4コース行った後に末梢血中の幹細胞を採取します。

ベルケイド® /レブラミド® /デキサメタゾン療法（VRD療法）21日毎

図2 多発性骨髄腫治療アルゴリズム 自家造血幹細胞移植適応あり

大量化学療法の投与が可能になった (46)。その後、新規薬剤の一つ、サリドマイドの有効性

自家造血幹細胞移植は、自分の末梢血から造血幹細胞を採取し、大量化学療法で骨髄中の細胞を死滅させた後、採取しておいた造血幹細胞を戻す治療です。移植した細胞は10日ほどで生着し、細胞の増殖が始まります。自分の細胞を戻す治療なので、他の人の幹細胞を移植する同種移植とは異なり、が少なく、免疫抑制剤も必要ありません。

自家造血幹細胞移植併用大量化学療法 ; ↓ ; 経過観察または臨床試験による地固め・維持療法

未治療多発性骨髄腫の治療は、自家造血幹細胞移植の適応があるかないかによって、大きく2つに分けられます。「65歳未満・重篤な合併症なし・心肺機能正常」が適応の条件です。65歳は一応の目安で、全身状態が良好であれば、それ以上でも移植が行われることはあります。

日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン第3.1版（2024年版）

9種類の新規薬剤のうち、未治療の多発性骨髄腫の治療に使用できるのは、ボルテゾミブとレナリドミドの2種類だけです。他の7種類は、再発・難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されています。再発した場合や、他の薬で治療して効果がなかった多発性骨髄腫の治療に使用することができます。

メタゾン（ILd）療法とレナリドミド＋デキサメタゾン療法（Ld）療法の

抗体製剤（エロツズマブ、ダラツムマブ）
骨髄腫細胞の表面に出ている抗原に結合することで、骨髄腫細胞を傷害する働きを有する分子標的薬です。ダラツムマブとイサツキシマブはCD38という蛋白質を標的にします。この抗体製剤を投与するとCD38を出している骨髄腫細胞や制御性T細胞（免疫反応にブレーキをかける細胞）が減少することから、がん細胞に対する攻撃を強化できます。抗体製剤には共通して、インフュージョン・リアクション（投与時反応）と呼ばれるアレルギー反応の副作用が高頻度で見られます。加えてCD38抗体では気管支炎や肺炎などの呼吸器感染症のリスクが上昇することが知られています。一方で、エロツズマブはSLAMF7という蛋白と結合することが出来ます。この蛋白はNK細胞というがん細胞や細菌・ウイルスなどの異物を排除するのに重要な細胞の表面にも出ているため、この抗体製剤はNK細胞にも結合することでがん細胞を攻撃する働きを増強させると考えられています。

表2 多発性骨髄腫の治療薬一覧

多発性骨髄腫は、形質細胞が骨髄で異常に増殖することで生じます。形質細胞が増殖し、がん化して骨髄腫細胞になり、多発性骨髄腫を発症します14,15。2019年の多発性骨髄腫の罹患数予測は7,800人で、死亡数予測は4,500人と推計されています16。多発性骨髄腫は無症状の場合もありますが、骨痛や骨折、息切れ・だるさ、免疫機能の低下、腎障害や血液循環の障害などにより受診し診断されることがあります17。

※未治療の多発性骨髄腫の治療に使用できる薬

多発性骨髄腫の薬物療法は、かつては抗がん剤のとステロイド剤のプレドニゾロンを併用するMP療法が中心でした。しかし、近年になって新規薬剤が次々と登場し、現在は9種類になっています。それにより、長期間にわたって病状をよい状態にコントロールできるようになってきました。

表1 多発性骨髄腫のステージ分類

シングル移植とタンデム移植を比較した5 つの臨床試験が報告されているが，全生存期間（OS）でタンデム移植が優れていたのはIFM94 試験のみである。一方，無イベント生存期間（EFS）は4 つの試験でタンデム移植が優れていた。特に，初回移植で最良部分奏効（VGPR）（M 蛋白の減少90％以下）（IFM94 試験）あるいはnear CR に到達しなかった症例（Bologna96 試験）でタンデム移植の有用性が明らかにされた。2 回目の自家移植の時期については3 カ月程度をめどに実施されることが多い。一方，5 つの比較試験のメタアナリシスでは，無イベント生存期間はタンデム移植で優れていた（HR＝0.79）が，後に撤回されたチュニジアからの報告を含む6 つの比較試験のメタアナリシスでは，タンデム移植で2 回目の移植における治療関連死亡はHR＝1.71 と高くなることが示された。したがって，初回移植後VGPR 非到達例においてはタンデム移植を考慮してよいが，新規薬剤が使用可能となった現在ではタンデム移植の有用性は低下している。

多発性骨髄腫の治療に用いられる薬の種類

以前は、血液検査や骨髄検査で異常が見つかっていても、症状（CRAB）が現れていなければ治療する必要はないとされていました。症状がない段階を「くすぶり型骨髄腫」といいますが、この段階で治療を始めても、かつては生存期間を延ばすことができないため、骨折や腎不全が起きてから治療を始めていました。最近は新薬が登場したこともあり、もう少し早い段階で治療を開始することが推奨されています。

多発性骨髄腫｜がんに関する情報｜がん研有明病院

ダラザレックス®は、CD38を標的とするモノクローナル抗体です。病期に関わらず多発性骨髄腫の表面に過剰発現するシグナル伝達分子のCD38に結合することによって機能します2。ダラザレックス®は、未治療、再発などの患者対象において、包括的な臨床開発プログラムを通じて多発性骨髄腫治療における様々な可能を評価しています3,4,5,6,7,8,9,10。くすぶり型などのCD38が発現する他のタイプの多発性骨髄腫における可能性を評価するなど、進行中または計画中の試験があります11,12。

多発性骨髄腫

移植適応患者で，自家移植後に新規薬剤による地固め療法，維持療法を行うことで，完全奏効（CR）の獲得や，無増悪生存期間（PFS）の延長が期待できる。自家移植後のサリドマイド（THAL）による地固め・維持療法の第Ⅲ相試験が5 つ報告されている。IFM9902 試験では，THAL 群がプラセボ群に対して無イベント生存期間（3 年EFS：52％ vs 36％），全生存期間 （4 年OS：87％ vs 77％）ともに優れていた。しかし，その効果は最良部分奏効（VGPR）に達していない症例においてのみ認められ，THAL が地固め療法的な役割を果たしていると考えられる。MRC Myeloma IX 試験でも同様の結果であるがOS に差はみられていない。ALLGMM6 試験では12 カ月のTHAL/PSL とPSL 単独との比較で，3 年EFS（42％ vs 23％），OS（86％ vs 75％）ともにTHAL 群が優れていた。TT2 試験では寛解導入から継続的にTHAL が投与されているが，EFS はTHAL 群が優れ，8 年OS はTHAL 群が優れる傾向がみられた（57％ vs 44％）。HOVON 試験でもPFS はTHAL 群が優れる（34 カ月vs 25 カ月）がOS では有意差はみられなかった（73 カ月vs 60 カ月）。いずれの試験でもTHAL の長期投与による副作用として末梢神経障害が中止理由の一つとなっており，NCCN ガイドラインではcategory 1 として推奨しているが，必ずしも広く受け入れられる状況ではない。

多発性骨髄腫のはなし | 大分大学医学部腫瘍・血液内科

65 歳未満の若年者骨髄腫を対象とした自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）と通常量化学療法との第Ⅲ相比較試験が多数報告されている。その結果，HDC/AHSCT は完全奏効（CR）割合，無イベント生存期間（EFS），全生存期間（OS）のいずれもHDC/AHSCT が優れていた。しかし，その後報告されたUS Intergroup によるS9321 試験やPETHEMA 試験では，HDC/AHSCT と通常量化学療法でOS や無増悪生存期間（PFS）に必ずしも有意差はみられていない。S9321 試験では，化学療法群がIFM90 試験やMRCVII 試験と比較しより強力であるVBMCP 療法（VCR, BCNU, MEL, CPA, PSL）とシクロフォスファミド大量療法で行われ，一方では，移植群における移植前処置（全身照射を含むレジメン）が弱かった可能性が指摘されている。さらに，化学療法群の52％が再発・増悪時に自家移植を受けており，その結果OS で有意差がみられなかった可能性が考えられる。PETHEMA 試験は初期治療に奏効した症例をランダム化しているという点でIFM90，MRC Ⅶ 試験と異なっている。